Ketamina vs Esketamina - kluczowe różnice w kontekście leczenia depresji lekoopornej

Ketamina, znana od lat siedemdziesiątych XX wieku głównie jako anestetyk w weterynarii i medycynie urazowej, w ostatnich latach zyskała nowe zastosowanie jako lek przeciwdepresyjny, szczególnie w leczeniu depresji opornej na tradycyjne metody terapeutyczne. Ketamina składa się z dwóch enancjomerów: S-ketaminy (esketaminy) i R-ketaminy (arketaminy).

Enancjomery są cząsteczkami, które zachowują się jak obrazy lustrzane - mają taką samą strukturę chemiczną, ale różnią się orientacją przestrzenną atomów. Podobnie jak dłonie ludzkie, które są lustrzanym odbiciem siebie, ale nie mogą być nałożone dokładnie na siebie, enancjomery mają identyczne komponenty, ale różnią się ich układem w przestrzeni. Ta różnica w orientacji przestrzennej może prowadzić do znaczących różnic w działaniu biologicznym i farmakologicznym.

Esketamina, będąca enancjomerem S ketaminy, wykazuje własne, charakterystyczne właściwości farmakologiczne i farmakokinetyczne, które odróżniają ją od R-ketaminy. W roku 2019 esketaminę zatwierdzono w Stanach Zjednoczonych jako lek przeciwdepresyjny (pod nazwą handlową Spravato) dla pacjentów z depresją lekooporną, rozszerzając tym samym zastosowanie ketaminy w medycynie.

Ketamina, wprowadzona w latach siedemdziesiątych XX wieku, początkowo była wykorzystywana głównie jako anestetyk w weterynarii i medycynie urazowej. Jako silny środek dysocjacyjny, ketamina wykazuje zdolność do indukowania stanu, w którym pacjent pozostaje świadomy, lecz odłączony od bezpośrednich doznań bólowych. Działa poprzez blokowanie receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych) w mózgu, co wpływa na transmisję sygnałów nerwowych związanych z percepcją bólu. Ketamina jest również stosowana jako lek na depresję, zwłaszcza w przypadkach opornych na inne metody leczenia. Jej szybkie działanie antydepresyjne, często widoczne już po kilku godzinach od podania, wyróżnia ją spośród innych leków przeciwdepresyjnych, których efekty mogą pojawić się dopiero po kilku tygodniach regularnego stosowania.

Esketamina, enancjomer S ketaminy, jest stosunkowo nowym podejściem do farmakoterapii depresji. Wyróżnia się od ketaminy swoimi specyficznymi właściwościami farmakologicznymi i farmakokinetycznymi. Esketamina wiąże się z receptorami NMDA z nieco inną siłą niż ketamina, co może wpływać na jej efekty terapeutyczne i profil efektów ubocznych. Została zatwierdzona przez FDA w 2019 roku jako lek przeciwdepresyjny pod nazwą handlową Spravato, przeznaczony dla pacjentów z depresją oporną na leczenie. Esketamina jest podawana jako spray do nosa, co ułatwia jej stosowanie i umożliwia szybkie działanie, co jest szczególnie istotne w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych.

Ketamina i esketamina, choć dzielą podobieństwa strukturalne jako enancjomery, wykazują znaczące różnice w działaniu terapeutycznym w leczeniu depresji. Ketamina, będąca mieszaniną racemiczną obu enancjomerów, charakteryzuje się szerszym zakresem działania, oddziałując na większą liczbę receptorów w mózgu. Esketamina, będąca czystym enancjomerem S, cechuje się większą selektywnością działania, potencjalnie skutkując mniejszą ilością efektów ubocznych i bardziej kontrolowanym działaniem terapeutycznym. W kontekście metody aplikacji, ketamina zazwyczaj podawana jest dożylnie, natomiast esketamina dostępna jest jako spray do nosa, oferując mniej inwazyjną formę podania.

Niemniej jednak, istotne jest zwrócenie uwagi na różnice w skuteczności obu substancji. Ketamina podawana dożylnie wykazuje wyższą skuteczność niż esketamina donosowa w leczeniu depresji. Badania wskazują, że ketamina dożylna osiąga wyższe wskaźniki odpowiedzi i remisji, a także charakteryzuje się niższą częstością rezygnacji z leczenia z powodu skutków ubocznych w porównaniu z esketaminą donosową. Wyniki te zostały ujęte w przeglądzie systematycznym i meta-analizie przeprowadzonych przez Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA Jr., opublikowanych w Journal of Affective Disorders w 2021 roku.¹

Mechanizm działania ketaminy i esketaminy w kontekście leczenia depresji znacząco różni się od mechanizmu tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych. Główną cechą, która wyróżnia te substancje, jest ich wpływ na system glutaminergiczny mózgu, a konkretnie na receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianowe), co różni się od klasycznej ścieżki działania większości antydepresantów skoncentrowanych na systemie serotonergicznym i noradrenergicznym.

Ketamina i esketamina działają przez blokadę receptorów NMDA, co prowadzi do zwiększenia wydzielania neuroprzekaźników, takich jak glutaminian. To z kolei aktywuje inne ścieżki sygnalizacyjne w mózgu, które przyczyniają się do szybkiego poprawienia nastroju i funkcji poznawczych, jak również do wzrostu neuroplastyczności. Ta zdolność do szybkiego zwiększania neuroplastyczności i sprzyjania wzrostowi nowych połączeń nerwowych jest kluczowa w przypadku leczenia ciężkich, szybko postępujących form depresji.

Tradycyjne antydepresanty, takie jak inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) czy noradrenaliny (SNRI), działają poprzez modulację poziomów tych neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej. Chociaż te leki są skuteczne w wielu przypadkach, ich działanie często wymaga kilku tygodni regularnego stosowania, aby zacząć wykazywać pozytywne efekty. Ponadto nie zawsze są skuteczne w leczeniu ciężkich lub opornych na leczenie form depresji.

Bezpieczeństwo stosowania ketaminy i esketaminy jest kluczowym aspektem ich wykorzystania w medycynie. Oba leki, choć skuteczne w leczeniu depresji opornej na leczenie, mogą wywoływać efekty uboczne, takie jak zaburzenia percepcji, zmiany ciśnienia krwi, nudności, a w przypadku długotrwałego stosowania – potencjalne ryzyko uzależnienia. Z tego względu ich podawanie wymaga ścisłej kontroli medycznej. Esketamina, ze względu na swoją selektywność i formę podania, może oferować lepszy profil bezpieczeństwa, ale nadal wymaga nadzoru.

Podsumowując, ketamina i esketamina stanowią znaczący przełom w leczeniu ciężkiej depresji, szczególnie w przypadkach, gdzie tradycyjne metody zawodzą. Ich unikalne mechanizmy działania i szybki efekt terapeutyczny otwierają nowe perspektywy w psychiatrii. Jednakże ich stosowanie musi być ściśle monitorowane, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów i zminimalizować ryzyko efektów ubocznych. W kontekście medycznym ketamina i esketamina reprezentują ważne narzędzia w walce z depresją, jednak ich stosowanie wymaga rozważnego i zindywidualizowanego podejścia.

Artykuł koncentruje się na porównaniu dwóch substancji: ketaminy i esketaminy, w kontekście leczenia depresji opornej na leczenie. Ketamina, znana od lat 70. jako anestetyk, zyskała nowe zastosowanie jako antydepresant, zwłaszcza w przypadkach opornych na tradycyjne metody leczenia. Jest mieszaniną enancjomerów: S-ketaminy (esketaminy) i R-ketaminy (arketaminy), które różnią się orientacją przestrzenną atomów, co prowadzi do różnic w działaniu biologicznym i farmakologicznym.

Esketamina, będąca enancjomerem S ketaminy, została zatwierdzona przez FDA w 2019 roku jako lek przeciwdepresyjny pod nazwą handlową Spravato. Jest podawana jako spray do nosa, co ułatwia jej stosowanie i umożliwia szybkie działanie, co jest kluczowe w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych. W przeciwieństwie do niej, ketamina zazwyczaj podawana jest dożylnie.

Badania wskazują, że ketamina dożylna jest bardziej skuteczna niż esketamina donosowa w leczeniu depresji, osiągając wyższe wskaźniki odpowiedzi i remisji. Ponadto, ketamina działa przez blokadę receptorów NMDA w mózgu, co różni się od tradycyjnych antydepresantów skoncentrowanych na systemie serotoninergicznym i noradrenergicznym.